Era hija de Pedro Núñez de Guzmán y de Juana Ponce de León y Meneses. Por parte paterna fueron sus abuelos Alvar Pérez de Guzmán y su esposa, María González Girón. Por parte materna fueron sus abuelos Fernán Pérez Ponce de León I, señor de la Puebla de Asturias y Adelantado mayor de la frontera de Andalucía, y su esposa, Urraca Gutiérrez de Meneses.
Sus hermanos fueron Alonso Meléndez de Guzmán, Maestre de la Orden de Santiago, y Juana de Guzmán, que contrajo matrimonio con Enrique Enríquez "el Mozo", señor de Villalba de los Barros y Adelantado mayor de la frontera de Andalucía.
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